Ordenación sacerdotal
Cuando fue a La Thuile, en 1592, su padre le ofreció el señorío de Villaroger y le presentó a una mujer para que se casase con ella. Francisco de Sales, sin embargo, reafirmó su voluntad de ser sacerdote.
Claude de Granier, obispo de Ginebra, se encontraba en Annecy, pues en la ciudad dominaba el calvinismo. Francisco de Sales se puso la sotana el 10 de mayo de 1593, y al día siguiente se convirtió en canónigo de Annecy; el 13 de mayo, renunció a su derecho de nacimiento, así como a su título de señor de Villaroger. Se retiró al Castillo de Sales el 7 de junio de 1593, para luchar contra sus dudas y tentaciones. Fue ordenado diácono el 11 de junio de 1593 y comenzó a visitar a enfermos y a presos. El 18 de diciembre de 1593 fue ordenado sacerdote y nombrado preboste del capítulo de Ginebra en Annecy.
En estos años el calvinismo empezaba a extenderse por la región de Saboya y el duque, Carlos Manuel I, quiso restaurar la religión católica. En 1594 Carlos Manuel I le pidió al obispo Claude de Granier que enviase misioneros y Francisco de Sales se presentó como voluntario. Para ello llevó la Biblia y el libro Controversias de Roberto Belarmino. Dejó Annecy el 9 de septiembre de 1594 y, por razones de seguridad, se instaló en la Fortaleza de Allinges.
Luego fue a Thonon-les-Bains, la ciudad más importante de la provincia de Chablais, donde predicó en la única iglesia que se había mantenido católica. El invierno de 1594-1595 resultó difícil: además del rigor del clima, a los protestantes se les prohibió ir a los sermones de Francisco de Sales y le difamaron. Uno incluso habría tratado de asesinarlo, pero el sacerdote rechazó cualquier escolta militar, sin querer nada del poder de las armas.
Tenía sus sermones impresos en hojas sueltas, que dejaba por la ciudad. Esa es una de las razones por las cuales la Iglesia Católica lo nombró patrón de los periodistas y de los escritores. A pesar de sus esfuerzos, hubo pocas conversiones espectaculares, como la del abogado Pierre Poncet, el 11 de abril de 1595. Escribió a Carlos Manuel I sobre el progreso de su misión. En la Pascua de 1595 se fue a Annecy para participar en un sínodo organizado por el obispo. Regresó a Thonon-les-Bains, a pesar de algunas dificultades financieras, y reanudó las discusiones teológicas y las visitas de enfermos.
El 19 de febrero de 1596 Antoine de Saint-Michel, señor de Avully y presidente del consistorio, se convirtió al catolicismo en la iglesia de Thonon-les-Bains. Posteriormente, Francisco de Sales, acompañado por Antoine de Saint-Michel, Pierre Poncet, y otros, fue a Ginebra a debatir con el calvinista Antoine de La Faye.
Francisco de Sales fue a Turín para pedir a Carlos Manuel I autorización para celebrar la misa en público. Se le dio permiso en enero de 1597 y, por lo tanto, restauró la misa en Thonon. También pudo recuperar objetos litúrgicos puestos a salvo por la Orden de los Santos Mauricio y Lázaro, que, con el acuerdo del Papa, los había incautado para evitar un saqueo durante la guerra contra los calvinistas de Berna.
Con la autorización del papa Clemente VIII, Francisco de Sales se reunió en secreto con Teodoro de Beza, sucesor de Calvino y discutió de cuestiones de teología, sobre todo de la importancia de las obras en la vida cristiana. Entonces era ayudado en su misión por otros cuatro sacerdotes.
Una gran parte de los habitantes de la provincia de Chablais se convirtieron al catolicismo entre 1597 y 1598. El obispo Claude de Granier nombró a Francisco coadjutor en 1598. El obispo quería que fuera su sucesor, y envió una solicitud al papa el 29 de agosto de 1597.
Francisco partió hacia Thonon para organizar una gran celebración litúrgica. Luego recibió la visita del cardenal legado de Médici, el futuro papa León XI. Carlos Manuel I organizó una suntuosa recepción en la Iglesia de San Agustín de Thonon. En algo más de semana y media se convirtieron 2300 personas.
Por entonces, el duque decidió aplicar un principio político y jurídico entonces generalizado: cuius regio, eius religio. Restableció así el catolicismo en el Chablais obligatoriamente, aunque fuera a costa de la confiscación y destrucción de las publicaciones protestantes, expulsión de los pastores calvinistas y prohibición a los protestantes de ejercer cualquier cargo público. Francisco de Sales se opuso a estos métodos, pero su formación en el derecho de entonces le llevó a respetar la autoridad. Buscó suavizar el destino de los protestantes mediante la distribución de salvoconductos y visitó a veinte exiliados de Chablais para continuar el diálogo con ellos.
El 12 de noviembre de 1598 el obispo Claude de Granier envió a Francisco de Sales al Papa para presentar su candidatura al puesto de coadjutor. El papa Clemente VIII, asistido de tres teólogos, examinó el caso antes de confirmarle como coadjutor del obispo de Ginebra el 15 de marzo de 1599 y obispo de Nicópolis ad Iaterum. Al volver de Roma, Francisco pasó por Turín para recuperar los objetos litúrgicos que había estado guardando la Orden de San Mauricio para llevarlos de regreso a las parroquias de Chablais.
A semejanza del Oratorio de San Felipe Neri, que se había fundado en Roma, y con un nombre similar al Santuario de la Santa Casa de Loreto, fundó la Santa Casa de Thonon (Sainte-Maison), con el propósito de que fuese el centro católico más importante de la provincia y para convertir a los protestantes. El papa Clemente VIII aprobó la fundación con la bula Redemptoris del 13 de septiembre de 1599. Francisco de Sales también, hacia el 1600, la Cofradía de Nuestra de Nuestra Señora de la Compasión (Confrérie de Notre-Dame-de-la-Compassion), que aportó fondos para fundar un albergue educativo. También quiso instalar en la provincia de Chablais a los jesuitas.
Entre 1600 y 1601 tuvo lugar una guerra entre el reino de Francia y el ducado de Saboya, que terminó con el Tratado de Lyon. Enrique IV de Francia tuvo una reunión en Annecy con el obispo Claude de Granier y con Francisco de Sales y se comprometió a proteger todo lo que ellos habían hecho en esa región.
En 1602 el obispo Claude Granier envió a Francisco de Sales en misión diplomática a París para pedirle al rey Enrique IV que devolviera los bienes de la Iglesia confiscados en la guerra. Francisco aumentó su reputación con los sermones que dio el 27 de abril en la Catedral de Notre-Dame, a donde le habían llamado para la oración fúnebre de Felipe Manuel de Lorraine, hermano de Louise de Vaudémont y héroe de la guerra contra los otomanos.
El rey de Francia incluso le ofreció el cargo de obispo de París, oferta que rechazó diciendo que se había casado con una esposa pobre y que no podía dejarla por otra rica. Pasó nueve meses en París. Allí conoció a Barbe Jeanne Avrillot de Acarie, y la ayudó en su labor de instaurar en Francia la Orden de las Carmelitas Descalzas, que había fundado en España santa Teresa de Ávila. Barbe Jeanne Avrillot de Acarie pasó a ser la beata María de la Encarnación.
En París conoció a Antoine des Hayes, noble encargado del hotel del rey Enrique IV, al cual escribió una carta en 1608.
El 8 de diciembre de 1602, Francisco de Sales fue ordenado obispo de Ginebra en Thorens por Vespasien Gribaldi, arzobispo emérito de Viena y metropolitano de Ginebra. El nuevo obispo decidió emplear el catecismo para difundir la fe católica a los creyentes de su diócesis.
En marzo de 1604, le pidieron a Francisco de Sales que diera los sermones de la Cuaresma en Dijon, a lo que accedió. Él encontró a dos de sus grandes discípulos, Jacqueline Coste, una antigua criada de Ginebra, y la baronesa Juana de Chantal.
Más tarde pasó a ser director espiritual de Juana de Chantal. En 1607, con el jurista Antoine Favre, presidente del senado de Saboya, fundó la Academia de Florimontane en Annays, que aunó a la élite intelectual y artística de la región, para educar a la población. Esta fundación inspiró, 28 años después, la creación de la Academia Francesa en París por el cardenal Richelieu.
En 1607 reemplazó a los canónigos agustinos de la Abadía de Abondance por los cistercienses feuillants.
En 1609, Francisco de Sales recibió y cumplió el encargo de restablecer la Orden de San Benito en la Abadía de Talloires. Se hizo amigo de Jean-Pierre Camus, a quien ordenó obispo de Belley el 30 de agosto de 1609, y que luego escribió una de sus primeras biografías, Espíritu del beato Francisco de Sales.
El papa Pablo V le envió en misión diplomática al Franco Condado, territorio español, con el propósito de arreglar el litigio sobre la propiedad de Salins-les-Thermes, que enfrentaba al clero y a la Casa de Habsburgo. El asunto se resolvió de forma favorable para todos en noviembre de 1609 en Baume-les-Dames
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