Antes de la conquista, las tierras que hoy ocupa este municipio formaron seguramente el reino de Anaga, siendo Añazo el nombre de lo que es actualmente la ciudad capitalina. Un nutrido grupo de guanches vivía en las
cuevas del Barranco de
Santos, precisamente por el sitio donde penetrara Fernández de
Lugo. En el
barrio del Cabo actual, plantó el conquistador la
cruz, formándose en torno suyo el núcleo originario de la capital.
En 1705 tiene lugar la erupción volcánica del Trevejo, que sepultó de lava el floreciente
puerto de Garachico, que era el principal de la isla, sin posible recuperación, por lo que el puerto de
Santa Cruz, pasó a ocupar el lugar prioritario. En 1723 se produce el traslado y asentamiento de la residencia del Comandante General Lorenzo de Villavicencio (Capitanía General de
Canarias), que hasta la fecha había tenido sede en La
Laguna. El desarrollo económico y el florecimiento cultural, ocasionó en gran medida la apertura de la primera imprenta de Canarias y la edición periódica de prensa escrita (1751).
A comienzos del siglo XIX, en 1803, el rey Carlos IV otorga al puerto de
Santa Cruz de Tenerife el título de “ya de por sí y sobre sí” de "Villa exenta", con derecho a establecer su propio
ayuntamiento, con la denominación de Muy Leal, Noble, Invicta y Muy Benéfica Ciudad, Puerto y
Plaza de Santa Cruz de Santiago de Tenerife, lo que supuso su emancipación administrativa con respecto al municipio de La Laguna, mediante la Real Cédula de 28 de agosto. En 1833 la importancia política y administrativa de Santa Cruz, queda definitivamente reconocida cuando se designa como capital de la única provincia que iba a formar Canarias (la provincia de Canarias), en pugna con las ciudades de La Laguna y Las Palmas de
Gran Canaria.
En 1859 obtiene el título de “Ciudad” mediante el Real Decreto de 29 de mayo y en 1894 se le otorga el título de “muy benéfica” mediante el Real Decreto de 23 de abril, por el comportamiento de sus vecinos con ocasión de la epidemia de cólera del año anterior (véase: Pandemias de cólera en
España).
