Al final de sus días, las desgracias familiares se cebaron con ella. La muerte de su único hijo varón y el aborto de la esposa de éste, la muerte de su primogénita y de su nieto Miguel (que iba a unificar los Reinos de los Reyes Católicos con el de Portugal), la presunta "locura" de su hija Juana (que desafió abiertamente a su madre en Medina del Campo) y los desaires de Felipe el Hermoso, y la incertidumbre de su hija Catalina tras la muerte de su esposo inglés, la sumieron en una profunda depresión que hizo que vistiera de luto íntegro.
