Creyó en los proyectos de Cristóbal Colón, a pesar de las muchas críticas y reacciones políticas adversas de la Corte y los científicos. Es sin embargo falsa la leyenda que dice que financió con sus joyas el viaje que llevaría al descubrimiento de América. Durante el reinado común con Fernando se produjeron hechos de gran trascendencia para el futuro del reino, como el establecimiento de la Santa Inquisición (1480), la creación de la Santa Hermandad, la incorporación del Reino nazarí de Granada, así como la unificación religiosa de la Corona Hispánica, basada en la conversión obligada de los judíos, so pena de muerte o expulsión (Edicto de Granada, 1492) y más tarde de los musulmanes.
