Durante el periodo de las Germanías (1519-1521), Peñíscola fue sede de la coalición de fuerzas capitaneadas por el Virrey de Valencia, Diego Hurtado de Mendoza y Lemos, que se opusieron a los agermanados. Por este hecho, el Virrey concedió a la población el título de fidelísima en 1522 y otorgó el perdón a los agermanados locales en nombre del rey Carlos I (1525). Felipe II ordenó la construcción de nuevas defensas artilleras, ejecutadas por el arquitecto italiano Juan Bautista Antonelli, con el objetivo de protegerla de los ataques de los piratas berberiscos. Estas no alteraron sustancialmente la conformación del castillo.