Las primeras referencias a un templo dedicado a
San Ginés de Arlés en
Madrid datan de comienzos del siglo XII, estimándose que el origen del culto al
santo francés podría remontarse al momento mismo de la conquista de Madrid, cuando Raimundo de Borgoña, yerno de Alfonso VI, estableció en 1086 su campamento, con sus huestes formadas por borgoñones y francoprovenzales, en las proximidades del emplazamiento del templo actual.
La primera referencia documental es un privilegio otorgado por Alfonso VII en 1156 por el que concedía a la
iglesia el señorío sobre las aldeas de Salvanés, Valdearacete y Valdecetias. Sin embargo, el Fuero de Madrid de 1202 no hace mención de ella entre las
parroquias madrileñas, lo que podría deberse a su ubicación en un arrabal extramuros de la población: Arrabal de San Ginés. Todavía en 1467 era, con la de San Martín,
monasterio benedictino, la única situada extramuros. En 1641 se derrumbó parcialmente en junio de ese mismo año el gobernador de la archidiócesis de
Toledo Diego de Castejón y Fonseca concedió la autorización al párroco de San Ginés para construir un nuevo
edificio. Dio las trazas fray Lorenzo de San Nicolás, encargándose de su construcción el alarife Juan Ruiz. En 1645 ya estaba concluido el cuerpo de la iglesia, y en 1659 la
capilla de la congregación del Santo
Cristo de la Redención, costeada en parte por Felipe IV, hermano mayor de la congregación. Sin embargo, la construcción de otros elementos se prolongó hasta 1672, el mismo año en que falleció Ruiz.
La iglesia sufrió tres incendios (1724, 1756 y 1824), seguidos de otras tantas restauraciones.