No soportó mucho tiempo la inactividad como gobernador de Guatemala y Honduras, antes de solicitar y obtener de la corona otro encargo de exploración, esta vez a las inasibles islas de la Especiería. Estaba preparando esta expedición y deambulando con su flota por el pacífico mexicano cuando fue requerido por el virrey Antonio de Mendoza y Pacheco, que quería participar en la empresa. Pero antes le haría a Alvarado un encargo militar que habría de ser el último: sofocar la rebelión de indios caxcanes y chichimecas que había estallado en Nueva Galicia (en lo que hoy es el Estado de Jalisco, Mex.).