En este segundo viaje, Colón exploró a fondo las islas del Caribe, bien personalmente, bien mediante el envío de expediciones dirigidas por distintos capitanes. Prestó especial atención por la isla de Cuba, la cual no quiso circunnavegar a fin de mantener la ficción de que había pisado tierra firme. De hecho, obligó a toda la tripulación a firmar un documento jurando que las costas de Cuba eran tierra firme. Además, desde ella, parece que contempló la posibilidad de retornar a España navegando hacia el oeste.