Al llegar el siglo XVI se inició otro capítulo de la historia del monasterio. Don íñigo López de Mendoza, miembro de la familia condal de Miranda, consiguió en 1516 que el papa le concediese el nombramiento de abad comendatario. El deseo de convertir la abadía en el panteón de su familia, le llevó a proyectar y ejecutar profundos cambios en el edificio monástico. Se levantó entonces un nuevo claustro, sustituto del anterior románico, y se construyó la actual iglesia. Además, Don íñigo se preocupó de la reforma religiosa de los canónigos vitenses, suprimiendo la perpetuidad en el gobierno de los abades que a partir de entonces fueron trienales.