Durante su tercer viaje al Nuevo Mundo, en 1498, comenzó a reflexionar sobre la posibilidad de que hubiera encontrado un nuevo continente. Un rumbo más austral a través del Atlántico lo había conducido a la isla de Trinidad y, mientras exploraba el cercano golfo de Paria, llegó hasta el sitio donde el poderoso río Orinoco desemboca en el mar. El 14 de agosto de 1498, escribió en su diario: «Creo que éste es un continente enorme que hasta ahora ha permanecido ignorado». En los años siguientes, un aventurero italiano, Américo Vespucio, junto a otras personas, habría de confirmar sus sospechas. Vespucio exploró gran parte de la costa brasileña, y el relato de sus descubrimientos le valió el honor de que se concediera su nombre al nuevo y enorme continente. Pero en 1502, cuando Colón partió en su cuarto viaje, creía aún que las islas que había descubierto estaban a la altura de la costa oriental de Asia.