Exploró, desde joven, los cielos con su propio telescopios que él solo construyó. Trabajó en el Observatorio Lowell (en Flagstaff, Arizona), donde descubrió a Plutón (1930). En ese observatorio trabajó desde 1929 hasta 1945. El mismo planeta lo descubrió la noche del 25 de febrero de las placas fotográficas que se habían tomado el 23 y 29 de enero. Clyde Tombaugh usaba un comparador de destellos de la casa Zeiss para realizar su trabajo. En su trabajo, fotografió un 65% del cielo y paso miles de horas observando millones de fotografías de estrellas. Descubrió un cúmulo estelar, un cometa y más de cien asteroides.