En octubre de 1535 durante la conquista de Popayán vencio con 100 españoles a un ejército de 3.000 indígenas cerca del pueblo de Timbío. Al año siguiente partió de Quito con un ejército de 200 españoles y 6.000 yanaconas con los que fundaría Santiago de Cali. Las campañas de conquista provocaron gran destrucción y hambruna, Belalcázar relató que hasta 100.000 nativos murieron de hambre y 50.000 fueron usados como alimento por los supervivientes, su cálculo es considerado exagerado.[2]