En enero de 1570 inició una exploración a la vertiente del Mar Caribe, acompañado de su esposa, sus tres hijos, ochenta españoles y numerosos indígenas, con el propósito de fundar una nueva ciudad en la cuenca del río de la Estrella, hoy río Changuinola, donde en 1564 se habían encontrado lavaderos de oro. La expedición se prolongó durante dos años, pero no dio ningún resultado significativo y en su transcurso se pasaron infinitos trabajos y penalidades y desaparecieron varios hombres, entre ellos Pero Afán de Ribera y Paz, hijo segundo del Gobernador. Tras decidir que no era propicio establecer la fundación en la vertiente del Caribe, Afán de Ribera cruzó la cordillera de Talamanca para salir a la vertiente del Pacífico, y en las riberas del río Grande de Térraba fundó en 1571 la ciudad de Nombre de Jesús, donde falleció su esposa Doña Petronila de Paz. La ciudad fue abandonada a principios de 1572. A su regreso a Cartago, donde ya se le había dado por muerto, decidió, a petición de los vecinos, trasladar la ciudad del valle del Guarco al sitio denominado Matarredonda, al parecer en el asiento de la actual San José.