Aunque su objetivo era llegar al fuerte Navidad, no siguió la misma ruta que en el primer viaje. Su ruta fue más al sur, y tras un rápido viaje de 21 o 22 días con viento favorable y sin incidentes destacables, llegó a la isla de Dominica, en las antillas menores. La isla fue avistada en el amanecer del día 3 de noviembre y bautizada con ese nombre por haberla descubierto en domingo. Tratando de encontrar un puerto donde fondear las naves, descubre otras islas. Finalmente bajan a tierra en la isla bautizada como María Galante y tomaron posesión de las mismas. En camino hacia el norte, luego de dejar la Dominica, Colón pasa por Guadalupe, donde envía un grupo de hombres a explorar la selvática isla; esta expedición se pierde y debe enviar a otro grupo a buscarlos. Es aquí que tiene el primer contacto con los caribes, dominadores de la mayoría de esas islas, que tenían costumbres antropofágicas.