A principios de 1616 estaba terminando su novela de aventuras en estilo bizantino, Los trabajos de Persiles y Segismunda; el 19 de abril recibió la extremaunción y al día siguiente redactó la dedicatoria al conde de Lemos, ofrenda que ha sido considerada como exquisita muestra de su genio y conmovedora expresión autobiográfica: «Ayer me dieron la extremaunción y hoy escribo ésta; el tiempo es breve, las ansias crecen, las esperanzas menguan y, con todo esto, llevo la vida sobre el deseo que tengo de vivir...».