Obsesionado por la muerte, el temor a Dios y la angustia religiosa, vivió los dos últimos años de su vida en el retiro monástico. El lugar de reposo elegido fue el austero monasterio de Yuste, en la provincia española de Cáceres, situado en un abierto valle y rodeado de hermosos robledales y grandes castaños. Ingresó allí el 3 de febrero de 1557, pero siguió manteniendo una intensa comunicación con Felipe II, que a menudo requería sus consejos, y no dejó nunca de interesarse por los asuntos públicos.