Alejandro no se demoró mucho tiempo en Egipto, sino que retrocedió sobre sus pasos para llegar a las costas fenicias, desde donde partió hacia Mesopotamia en el verano del año 331 a. C. Habiendo dejado atrás el río Éufrates y después de atravesar el Tigris, se encontró en Gaugamela con el ejército de Darío, quien había renovado sin éxito su propuesta de paz. La victoria en esta batalla resultó decisiva, pues la retirada desordenada de los persas y la huida del rey dejaron indefensos muchos de los centros vitales del Imperio persa. Babilonia fue fácilmente sometida y Alejandro se apoderó del magnífico tesoro real; en Persia sucumbieron una tras otra las ciudades de Susa, Persépolis (donde incendió el palacio real) y Pasargada.