En la primavera de 331 ya hacía tres años que había dejado Macedonia, con Antípatro como regente; pero ni entonces ni después parece haber pensado en regresar. Prosiguió su exploración atravesando el Éufrates y el Tigris, y en la llanura de Gaugamela se enfrentó al último de los ejércitos de Darío, llevando a su fin, en la batalla de Arbelas, a la dinastía aqueménida. Las impresionantes tropas persas contaban en esta ocasión con una aterradora fuerza de choque: elefantes.