Cruzó el Taurus, franqueó Cilicia y, en otoño del año 333 a. C., tuvo lugar en la llanura de Issos la gran batalla contra Darío, rey de Persia. Antes del enfrentamiento arengó a sus tropas, temerosas por la abultada superioridad numérica del enemigo. Alejandro confiaba en la victoria porque estaba convencido de que nada podían las muchedumbres contra la inteligencia, y de que un golpe de audacia vendría a decantar la balanza del lado de los griegos. Cuando el resultado de la contienda era todavía incierto, el cobarde Darío huyó, abandonando a sus hombres a la catástrofe. Las ciudades fueron saqueadas y la mujer y las hijas del rey fueron apresadas como rehenes, de modo que Darío se vio obligado a presentar a Alejandro unas condiciones de paz extraordinariamente ventajosas para el victorioso macedonio. Le concedía la parte occidental de su imperio y la más hermosa de sus hijas como esposa. Al noble Parmenión le pareció una oferta satisfactoria, y aconsejó a su jefe: "Si yo fuera Alejandro, aceptaría." A lo cual éste replicó: "Y yo también si fuera Parmenión."