Permaneció en Estrasburgo al menos hasta 1444; así lo confirma su inscripción, aquel mismo año, en una lista de hombres útiles para defender la ciudad contra las tropas del conde de Armagnac. Después de esta fecha se pierde su paradero para reencontrarlo cuatro años más tarde en Maguncia, adonde había acudido en busca de dinero entre los prestamistas de la ciudad. Su arte como impresor había alcanzado el refinamiento suficiente como para seducir a Johann Fust, un acaudalado burgués, y obtener de él, en 1450, la suma de 800 florines, cantidad que equivalía a diez años de salario del sindico municipal. Sin embargo, Fust se limitó a aceptar las herramientas y utensilios de Gutenberg como garantía, y dos años más tarde, en 1452, a raíz de un nuevo préstamo, se convirtió en su socio. El negocio montado por ambos se llamaba Das Werk der Bücher, y constituyó, de hecho, la primera imprenta tipográfica en sentido moderno; allí el principal colaborador de Gutenberg era Peter Schöffer, un calígrafo de gran talento que había estudiado en París. Pero como los trabajos en el taller se llevaban a cabo a un ritmo parsimonioso, y Fust contaba con la pronta rentabilización de sus inversiones, comenzó a impacientarse y a requerir de Gutenberg mayor presteza en la comercialización de las obras. Este último, como tantos otros creadores, prefería la perfección a la realización precipitada, y por ello surgieron las primeras desavenencias entre los dos asociados.