La expansión de la migración en el sudeste en la década de 1820 y de 1830 forzó al gobierno federal a lidiar con la ‘cuestión indígena’. Para 1837, la ‘política de eliminación indígena’ comenzó a implementarse gracias al Acta del Congreso firmada por Andrew Jackson en 1830. La marcha forzada de unas veinte tribus nativas americanas incluía a las ‘Cinco tribus civilizadas’ (Creeks, Choctaw, Cherokee, Chickasaw, y Seminole). Fueron empujadas más allá de la frontera, en el ‘territorio indio’ (que luego fue Oklahoma). De los aproximadamente 70000 indios exiliados, alrededor de un 20% murió por enfermedades, hambruna, y frío. Este éxodo se volvió conocido como ‘El Sendero de Lágrimas’. El impacto de esta ‘mudanza’ fue severo. Algunas veces las tribus exiliadas chocaban con tribus nativas del área. Además, la epidemia de viruela de 1837 diezmó las tribus del Missouri Superior, debilitándolas, y permitiendo un acceso más fácil de los inmigrantes a esas tierras.