Jefferson ordenó rápidamente la exploración y documentación del territorio. Lewis y Clark fueron los encargados, comenzaron en 1804 a ‘explorar el río Missouri y su principal afluente, por el curso y la comunicación con las aguas del océano Pacífico; ya fuera el Columbia, el Oregon, el Colorado, o cualquier otro río que pudiera ofrecer la comunicación más directa y práctica a lo largo del continente para propósitos comerciales’. Jefferson también ordenó a la expedición que estudiara las tierras de las tribus nativas, el clima, el suelo, los ríos, el intercambio comercial, y la vida vegetal y animal.