Colón empezó a preparar la expedición en octubre de 1501. Contó con cuato carabelas y unos 140 tripulantes, que salieron de Sevilla el 13 de abril de 1502 y tocaron tierra al otro lado del Atlántico el 15 de junio siguiente. Las instrucciones reales eran explícitas: prohibición de desembarcar en La Española, realizar un viaje rápido de exploración, tomando posesión de las tierras descubiertas, y evitar todo tráfico particular y la captura de esclavos.