La expedición se dividió en dos grupos. Dos de las ocho naves que componían la flota partieron para el Nuevo Mundo en febrero de 1498, llevando diferentes pertrechos. Y el resto inició la singladura el 30 de mayo de 1498 desde Sanlúcar de Barrameda. La ruta seguida en esta ocasión fue un tanto extraña. Quizá para burlar a una armada francesa, las naves se dirigieron primero hacia las islas Madeira. De allí pusieron rumbo a las Canarias, donde la flota volvió a dividirse, pues tres carabelas se dirigieron directamente a La Española y Colón con dos carabelas más y una nao marcharon más al sur, hasta las islas Cabo Verde, desde donde partieron hacia el Nuevo Mundo, llegando el 4 de agosto a la altura de la desembocadura del Orinoco.