La expedición partió de Palos el 3 de agosto de 1492. Tras oír misa, los tripulantes se trasladaron en botes a las naves, que estaban ancladas en la barra de Saltés, frente a la Punta del Sebo. Los primeros augurios no fueron demasiado positivos, porque apenas tres días después se desencajó el timón de La Pinta, quizá de forma intencionada. Ello obligó a la expedición a detenerse en las Canarias, islas a las que llegaron el 9 de agosto. Las reparaciones duraron casi un mes. Mientras tanto, se procedió al cambio del velamen de La Niña. El jueves 6 de septiembre, los expedicionarios partieron desde La Gomera hacia lo desconocido, aunque una calma les obligó a permanecer dos días prácticamente parados frente a las islas. El 9 de septiembre, favorecidos por los alisios, pusieron proa hacia el oeste, perseguidos por el rumor de que una flotilla portuguesa de tres carabelas los estaba buscando. El día 17 arribaron a los Sargazos, lo que alimentó las expectativas por llegar pronto a tierra. La frustración de esta esperanza hizo surgir la inquietud entre los tripulantes. Paradójicamente, el desasosiego derivaba también de la regularidad y la fuerza del viento de popa, pues ello les hizo temer no poder hallar vientos favorables para el viaje de regreso. Por ello, Colón, tal como escribió en su Diario, celebró durante la travesía la existencia esporádica de vientos contrarios. Asimismo, para tranquilizar a sus marineros, tomó una segunda precaución: con relativa frecuencia se preocupó por comunicar de manera oficial a los tripulantes estimaciones de distancias navegadas menores a las reales, anotando las verdaderas en secreto.