Cuando se ve amenazado por algún depredador (entre los que se encuentran rapaces nocturnas como el cárabo o la lechuza, mamíferos como el tejón, la rata y el erizo, y sobre todo las culebras de agua) adopta una curiosa postura defensiva. Toma aire y se infla considerablemente, estirando también las patas traseras. De esta forma alcanza un mayor tamaño dificultando su ingestión por parte del depredador. No obstante el principal mecanismo de defensa se encuentra en su piel. Numerosas glándulas serosas, y sobre todo las glándulas parótidas segregan un líquido blanco y pegajoso que es tóxico e irrita las mucosas del animal que intenta comérselo. Esta circunstancia debemos tenerla en cuenta si alguna vez cogemos un sapo. Es muy importante lavarnos las manos tras haberlo manipulado, y no tocarnos los ojos o la boca.