Hasta fechas recientes el ratón moruno se consideraba como una subespecie ruralizada del ratón doméstico, pero los recientes estudios genéticos llevados a cabo en la década de los años ochenta del pasado siglo, han puesto de manifiesto que se tratan de especies autónomas, siendo tal su punto de independencia fisiológica que no llegan a cruzarse sexualmente en libertad, de modo que no existen híbridos entre el ratón doméstico o casero (Mus musculus o Mus domesticus) y el ratón moruno (Mus spretus), ni tampoco con el ratón de campo. En cautividad se ha forzado el cruce entre el ratón moruno y el ratón doméstico, obteniendo ejemplares híbridos.